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La enfermedad de Alzheimer y el citoesqueleto neuronal

Las neuritas son la característica estructural más notable de las neuronas. Sus patrones de arborización críticos para el procesamiento de la información reflejan la organización del citoesqueleto subyacente.



No es asombroso, por tanto, que cuando el citoesqueleto de las neuronas se altera se produzca una importante pérdida de función cerebral. La enfermedad de Alzheimer es un ejemplo que se caracteriza por un trastorno del citoesqueleto de las neuronas de la corteza cerebral, una región del cerebro esencial para las funciones cognitivas. Esta enfermedad y su base patológica fueron descritas por vez primera en 1907 por el médico alemán A. Alzheimer en un artículo titulado «Una enfermedad característica de la corteza cerebral». Estos son algunos extractos del texto:


Uno de los primeros síntomas de la enfermedad de una mujer de 51 años fue un fuerte sentimiento de celos hacia su marido. Pronto mostró progresivos fallos de memoria, no podía encontrar el camino a su casa, arrastraba objetos sin sentido, se escondía o a veces pensaba que otras personas querían matarla, de forma que empezaba a gritar.


Durante su institucionalización sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba desorientada en el tiempo y el espacio. De cuando en cuando decía que no entendía nada, que se sentía confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del médico como la visita de un oficial y pedía perdón por no haber acabado su trabajo, mientras que otras veces empezaba a gritar por temor a que el médico quisiera operarla. En ocasiones lo despedía completamente indignada, chillando frases que indicaban su temor a que el médico quisiera deshonrarla. De vez en cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas y sábanas de un lado a otro, llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas. Con frecuencia gritaba durante horas y horas con una voz horrible.


La regresión mental avanzó gradualmente. Tras 4 años y medio de enfermedad la paciente falleció. Al final estaba completamente apática y confinada a la cama, donde adoptaba una posición fetal. (Bick et al., 1987, págs. 1-2.)


Tras su muerte, Alzheimer examinó el cerebro de la mujer al microscopio. Anotó las alteraciones de las «neurofibrillas», elementos del citoesqueleto que se tiñen con una solución de plata.


La preparación de plata de Bielchowsky mostró cambios muy característicos de las neurofibrillas. Sin embargo, en el interior de una célula de aspecto normal se podía observar una o varias fibras únicas que eran prominentes por su grosor y su impregnabilidad a la plata. En un estadio más avanzado muchas fibrillas dispuestas en paralelo mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y gradualmente avanzaban hacia la superficie de la célula. Algunas veces, el núcleo y el citoplasma desaparecían, y sólo un conjunto de haces de fibrillas indicaba el lugar donde había habido una neurona.


Como estas fibrillas podían ser teñidas con tinciones diferentes de las de las neurofibrillas normales, tenía que haberse producido una transformación química de la sustancia fibrilar. Esta podría ser la razón por la que las fibrillas sobrevivían a la destrucción de la célula. Parece que la transformación de las fibrillas coincide con el almacenamiento de un producto patológico todavía no bien conocido del metabolismo de la neurona. Alrededor de un cuarto o un tercio de todas las neuronas de la corteza cerebral mostraban estas alteraciones.


Numerosas neuronas, especialmente en las capas celulares altas, habían desaparecido totalmente. (Bick et al., 1987, págs. 2-3.)


La gravedad de la demencia en la enfermedad de Alzheimer se correlaciona bien con el número y la distribución de lo que hoy se conoce como ovillos neurofibrilares, las «lápidas» de las neuronas muertas o en proceso de muerte (fig. A). Efectivamente, desapretar la formación de ovillos en la corteza cerebral causa los síntomas de la enfermedad. La microscopía electrónica revela que los principales componentes de los ovillos son filamentos helicoidales emparejados, proteínas fibrilares largas trenzadas como los hilos de una cuerda (fig. B). Se sabe ahora que estos filamentos están compuestos por la proteína asociada a microtúbulos denominada tau.


La tau funciona normalmente a modo de puente entre los microtúbulos y los axones, asegurando que se dispongan de forma recta y paralela unos con otros. En la enfermedad de Alzheimer la tau se despega de los microtúbulos y se acumula en el soma. Esta alteración del citoesqueleto hace que los axones se debiliten, impidiendo el normal flujo de información en las neuronas afectadas.



Figura A

Neuronas de un cerebro humano con enfermedad de Alzheimer. Las neuronas normales contienen neurofilamentos pero no ovillos neurofibrilares. a) Tejido cerebral teñido con un método que hace que los neurofilamentos neuronales tengan una fluorescencia verde, mostrando neuronas viables. b) La misma región del cerebro teñida para mostrar la presencia de tau en ovillos neurofibrilares, revelados por una fluorescencia roja. c) Superposición de imágenes de las partes a y b. La neurona indicada por la flecha grande tiene neurofilamentos, pero también ha empezado a mostrar acumulación de tau y, por tanto, está enferma. La neurona indicada por la flecha pequeña en las partes b y c está muerta porque no contiene neurofilamentos. El ovillo es la lápida de una neurona desaparecida por la enfermedad de Alzheimer. (Cortesía del Dr. John Morrison y modificada de Vickers et al., 1994.)


¿Qué causa los cambios de la proteína tau? La atención se ha enfocado en otra proteína que se acumula en el cerebro de los pacientes con Alzheimer, llamada amiloide. El campo de la investigación en la enfermedad de Alzheimer avanza muy rápido, pero el consenso actual es que la secreción anormal de amiloide por las neuronas es el primer paso en el proceso que lleva a la formación de ovillos neurofibrilares y a la demencia. Las esperanzas actuales en cuanto a la intervención terapéutica se centran en estrategias que reduzcan el depósito de amiloide en el cerebro. La necesidad de un tratamiento eficaz es urgente: sólo en EE.UU. hay más de 5 millones de personas afectadas por esta trágica enfermedad.


Figura B

Filamentos helicoidales emparejados de un ovillo. (De Goedert, 1996, fig. 2b.)

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